SOTATERCEPT MSD FRANCE 45 mg, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 1 flacon de poudre seringue de solvant de 0,90 mL

Saignement grave

Dans les études cliniques, des saignements graves (incluant des hémorragies gastro-intestinales et intracrâniennes) ont été observés chez 4,3 % des patients au cours du traitement par le sotatercept.

Les patients présentant des saignements graves étaient plus susceptibles d'être sous traitement de fond avec une prostacycline et/ou un antithrombotique ou d'avoir un faible nombre de plaquettes. Tout signe de saignements survenant en cours de traitement doit faire l'objet d'une surveillance avec contrôle des plaquettes sanguines. Le sotatercept ne doit pas être administré si le patient présente un saignement grave ou un nombre de plaquettes bas (voir rubrique Posologie et mode d'administration.).

Femme en âge de procréer

Le sotatercept peut nuire au foetus lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir rubriques Fertilité, grossesse et allaitement). Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par le sotatercept et jusqu'à au moins 4 mois après la dernière dose. Un test de grossesse est recommandé avant le début du traitement.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient : céphalées (24,5 %), épistaxis (22,1 %), télangiectasies (16,6 %), diarrhée (15,3 %) et sensations vertigineuses (14,7 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient la thrombocytopénie (<1 %) et l'épistaxis (<1 %).

Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement étaient l'épistaxis et la télangiectasie.

L'incidence globale des arrêts de traitement dus à un effet indésirable était de 4 % dans le groupe sotatercept et de 7 % dans le groupe placebo. Aucun effet indésirable spécifique entraînant l'arrêt du traitement et avec une fréquence supérieure à 1 % n'est survenu plus fréquemment dans le groupe de patients traités par le sotatercept.

Liste tabulée des effets indésirables

La sécurité du sotatercept a été évaluée dans l'étude pivot STELLAR, une étude contrôlée contre placebo menée chez 163 patients atteints d'HTAP traités par le sotatercept (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La durée médiane de traitement par le sotatercept était de 313 jours (environ 45 semaines).

Les effets indésirables rapportés avec Sotatercept MSD France sont répertoriés dans le tableau ci- dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Tableau 4 : Effets indésirables

¹ Voir la description des effets indésirables sélectionnés

² Inclut « thrombocytopénie » et « diminution du nombre de plaquettes »

³ Inclut « augmentation du taux d'hémoglobine » et « polyglobulie »

⁴ Inclut « hypertension », « augmentation de la pression artérielle diastolique » et « augmentation de la pression artérielle »

Description des effets indésirables sélectionnés

Augmentation du taux d'hémoglobine

Une augmentation du taux d'Hb a été rapportée chez 8,6 % des patients traités par le sotatercept. D'après les données d'analyses biologiques, des augmentations modérées du taux d'Hb (>1,24 mmol/L (> 2 g/dL) au-dessus de la LSN) sont survenues chez 15,3 % des patients traités par le sotatercept. Les augmentations du taux d'Hb étaient gérées par des ajustements posologiques (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée chez 10,4 % des patients traité par le sotatercept. Une réduction sévère du nombre de plaquettes < 50 x 109/L (< 50 000/mm3) est survenue chez 2,5 % des patients traités par le sotatercept. La thrombocytopénie était gérée par des ajustements posologiques (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Saignements graves :

Dans les études cliniques, des saignements graves (incluant des hémorragies gastro-intestinales et intracrâniennes) ont été observés chez 4,3 % des patients au cours du traitement par sotatercept.

Les patients présentant des saignements graves étaient plus susceptibles d'être sous traitement de fond avec une prostacycline et/ou un antithrombotique ou d'avoir un faible nombre de plaquettes. Tout signe de saignements survenant en cours de traitement doit faire l'objet d'une surveillance avec contrôle des plaquettes sanguines. Le sotatercept ne doit pas être administré si le patient présente un saignement grave ou un nombre de plaquettes bas (voir rubrique Posologie et mode d'administration.).

Télangiectasie

Des télangiectasies ont été observées chez 16,6 % des patients traités par le sotatercept. Le délai médian d'apparition était de 47,1 semaines. Les arrêts de traitement dus à des télangiectasies étaient de 1 % dans le groupe sotatercept.

Augmentation de la pression artérielle

Une augmentation de la pression artérielle a été rapportée chez 4,3 % des patients prenant Sotatercept. Chez les patients prenant Sotatercept, la pression artérielle systolique moyenne a augmenté de 2,2 mm Hg par rapport à l'inclusion et la pression artérielle diastolique moyenne a augmenté de 4,9 mm Hg en 24 semaines. Chez les patients prenant le placebo, la pression artérielle systolique moyenne a diminué de 1,6 mm Hg par rapport à l'inclusion et la pression artérielle diastolique moyenne a diminué de 0,6 mm Hg en 24 semaines.

Personnes âgées

A l'exception des événements hémorragiques, aucune différence n'a été observée en terme de sécurité entre le sous-groupe des personnes âgées de < 65 ans et le sous-groupe des personnes âgées de ≥ 65 ans. Les événements hémorragiques sont survenus plus fréquemment dans le sous-groupe des patients de plus de 65 ans traités par le sotatercept (52 %) comparativement aux patients de < 65 ans (31,9 %). Il n'a pas été observé de déséquilibre notable pour un événement hémorragique spécifique entre les différentes catégories d'âge

Données de sécurité à long terme

Les données de sécurité à long terme décrites proviennent des données issues du regroupement des études cliniques de phase II, de phase III et de suivi en ouvert (n=431). Dans cette analyse, la durée médiane d'exposition était de 657 jours (environ 94 semaines) avec 343 patients ayant atteint au moins 52 semaines d'exposition. Le profil de sécurité était généralement similaire à celui observé dans l'étude pivot STELLAR avec une augmentation de l'incidence rapportée des épisodes de saignements (dont 7% d'hémorragies graves) par rapport à la période d'observation dans l'étude STELLAR, ce qui témoigne de la nécessité, en pratique, d'une surveillance du taux de plaquettes tout au long du traitement .Voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté selon les modalités définies dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil de données (voir PUT RD).

Le traitement doit être débuté à la dose initiale de 0,3 mg/kg (voir Tableau 1 ci-dessous).

Tableau 1 : Volume de la solution reconstituée à injecter pour une dose de 0,3 mg/kg

*La concentration de la solution reconstituée est de 50 mg/mL de sotatercept MSD France (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation)

Dose cible recommandée

Après avoir vérifié que le taux d'Hb est acceptable (c'est-à-dire un taux resté à moins de 1,24 mmol/L, (2 g/dL) au-dessus de la valeur de base du patient) et que le nombre de plaquettes est supérieur à 50 x 109/L (> 50 000/mm3) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), la dose sera augmentée à 0,7 mg/kg. Le traitement doit être poursuivi à la dose de 0,7 mg/kg toutes les 3 semaines, sauf si des ajustements posologiques sont nécessaires (voir Tableau 3).

Tableau 2 : Volume de la solution reconstituée à injecter pour une dose de 0,7 mg/kg

*La concentration de la solution reconstituée est de 50 mg/mL de sotatercept MSD France (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation)

Ajustements posologiques en raison d'une augmentation du taux d'hémoglobine ou d'une diminution dunombre de plaquettes

Des augmentations du taux d'Hb à des valeurs supérieures à 1,24 mmol/L (2 g/dL) au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN) et une diminution du nombre de plaquettes à < 50 x 109/L (< 50 000/mm3) ont été observées avec le sotatercept. Le taux d'Hb et le nombre de plaquettes doivent être contrôlés tout au long du traitement et la dose doit être ajustée si nécessaire (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables). Consultez le Tableau 3 pour les instructions de modification posologique.

Tableau 3 : Modifications posologiques

Conduite à tenir en cas de télangiectasie

En cas d'identification de nouveaux événements de télangiectasie, de gravité/intensité modérée ou élevée, ou en cas de progression légère à modérée de télangiectasie, l'injection doit être reportée de 3

semaines (un report de dose) si le patient recevait une dose de 0,7 mg/kg, ou de 9 semaines (3 reports consécutifs) si le patient recevait une dose de 0,3 mg/kg au moment de l'événement. Si après le(s) report(s) de dose(s), il n'y a eu aucune aggravation de l'événement de télangiectasie, le traitement peut être repris à une dose de 0,3 mg/kg. Si l'événement de télangiectasie progresse pendant la période du report de dose, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Dose oubliée

En cas d'oubli d'une dose de sotatercept, celle-ci doit être administrée dès que possible. Si la dose oubliée de sotatercept n'est pas administrée dans les 3 jours suivant la date prévue, ajuster le schéma posologique afin de maintenir des intervalles de 3 semaines entre les administrations.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 65 ans (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale. Le sotatercept n'a pas été étudié chez les patients atteints d'HTAP  présentant  une  insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique. L'insuffisance hépatique ne devrait pas influencer le métabolisme du sotatercept dans la mesure où il est métabolisé par catabolisme intracellulaire. Le sotatercept n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique (classification de Child-Pugh A à C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du sotatercept chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Sotatercept MSD France doit être reconstitué avant utilisation et administré par injection sous-cutanée au niveau de l'abdomen (à au moins 5 cm du nombril), le haut du bras ou de la cuisse.

Voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation et les Instructions pour l'utilisation pour des instructions détaillées sur la préparation et l'administration appropriées du sotatercept.

L'injection de Sotatercept MSD France doit être réalisée par un professionnel de santé.

Mécanisme d'action

Le sotatercept est un inhibiteur de la signalisation de l'activine avec une sélectivité élevée pour l'activine A, une glycoprotéine dimérique qui appartient à la superfamille de ligands du facteur de croissance transformant β (TGF-β). L'activine A se lie au récepteur de l'activine de type IIA (ActRIIA) qui régule la signalisation clé de l'inflammation, de la prolifération cellulaire, de l'apoptose et de l'homéostasie tissulaire.

Les taux d'activine A sont augmentés chez les patients atteints d'HTAP. La liaison de l'activine à l'ActRIIA favorise la signalisation proliférative tandis que la signalisation antiproliférative du récepteur de la protéine morphogénétique osseuse de type II (BMPRII) diminue. Le déséquilibre de la signalisation ActRIIA-BMPRII sous-jacent à l'HTAP entraîne une hyperprolifération des cellules vasculaires, induisant un remodelage pathologique de la paroi artérielle pulmonaire à l'origine de l'HTAP.

Le sotatercept est une protéine de fusion homodimérique recombinante du récepteur de l'activine de type IIA-Fc (ActRIIA-Fc), qui agit comme un piège à ligands séquestrant l'excès d'activine A et d'autres ligands d'ActRIIA afin d'inhiber la signalisation de l'activine. En conséquence, le sotatercept rééquilibre la signalisation pro-proliférative (médiée par ActRIIA/Smad2/3) et antiproliférative (médiée par BMPRII/Smad1/5/8), pour moduler la prolifération vasculaire.

Effets pharmacodynamiques

Dans des modèles d'HTAP chez le rat, un analogue du sotatercept a réduit l'expression des marqueurs pro-inflammatoires au niveau de la paroi artérielle pulmonaire, a réduit le recrutement de leucocytes, a inhibé la prolifération des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses et a favorisé leur apoptose dans le système vasculaire malade. Ces modifications cellulaires étaient associées à un amincissement de la paroi des vaisseaux, à une inversion du remodelage artériel et ventriculaire droit et à une amélioration de l'hémodynamique.

Une étude clinique de phase II a évalué les résistances vasculaires pulmonaires (RVP) chez des patients atteints d'HTAP après 24 semaines de traitement par le sotatercept. La diminution des RVP par rapport à l'inclusion était significativement plus importante dans les groupes sotatercept 0,7 mg/kg et 0,3 mg/kg que dans le groupe placebo. La différence moyenne des moindres carrés (MC) ajustée au placebo par rapport à l'inclusion était de -269,4 dynes*s/cm5 (IC à 95 % : -365,8 ; -173,0) pour le groupe sotatercept 0,7 mg/kg et de -151,1 dynes*s/cm5 (IC à 95 % : -249,6 ; -52,6) pour le groupe sotatercept 0,3 mg/kg. Dans l'étude STELLAR, la diminution des RVP par rapport à l'inclusion était également significativement plus importante dans le groupe sotatercept 0,7 mg/kg par rapport au groupe placebo (voir « Efficacité et sécurité clinique ci-dessous»).

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité du sotatercept a été évaluée chez des patients adultes atteints d'HTAP dans l'étude pivot STELLAR. STELLAR était une étude clinique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique et en groupes parallèles, dans laquelle 323 adultes atteints d'HTAP (groupe 1 de l'OMS) en classe fonctionnelle II ou III ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir du sotatercept à la dose initiale de 0,3 mg/kg augmentée jusqu'à la dose cible de 0,7 mg/kg (n = 163) ou le placebo (n = 160) administré par voie sous-cutanée une fois toutes les 3 semaines. Les patients ont continué leur traitement au cours de la période de traitement à long terme en double aveugle jusqu'à ce que tous les patients aient terminé la semaine 24.

L'âge médian des patients inclus était de 48,0 ans (18 à 82 ans), parmi lesquels 16,7 % étaient âgés de ≥ 65 ans et 79,3 % étaient des femmes. Les étiologies de l'HTAP étaient idiopathique (58,5 %, n = 189), héritable (18,3 %, n = 59), associée à une connectivite (14,9 %, n = 48), associée à une cardiopathie congénitale avec shunts corrigée (5 %, n = 16) et celle induite par l'utilisation de toxiques ou de certains médicaments (3,4 %, n = 11). La durée moyenne entre le diagnostic d'HTAP et la sélection était de 8,76 ans. L'essai STELLAR a exclu les patients avec un diagnostic d'HTAP associée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'HTAP associée à une hypertension portale, d'HTAP associée à une schistosomiase et de maladie veino-occlusive pulmonaire. IL n'y a pas de données disponibles dans les HTAP ayant ces étiologies..

Les participants recevaient un traitement standard de l'HTAP, pour la plupart en trithérapie (61,3 %, n = 198) ou en bithérapie (34,7 %, n = 112). Plus d'un tiers (39,9 %, n= 129) recevait des perfusions de prostacycline, et 33,7% (n = 109) recevaient une trithérapie incluant un analogue parentéral de prostacycline. Les proportions de participants en classe en fonctionnelle II de l'OMS étaient de 48,6 % et en classe fonctionnelle III de l'OMS étaient de 51,4 %.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (TM6) de l'inclusion à la Semaine 24. Dans le groupe traité par le sotatercept de la population globale de l'étude, la variation médiane de la distance parcourue au TM6 ajustée au placebo de l'inclusionà la Semaine 24 était de +40,8 mètres (IC à 95 % : 27,5, 54,1 ; p < 0,001). La variation médiane de la distance parcourue au TM6 corrigée par rapport au placebo de l'inclusion à la Semaine 24 a également été évaluée dans des sous-groupes. L'effet du traitement était cohérent parmi les différents sous- groupes prédéfinis, incluant le sexe, le 'étiologie de l'HTAP, le traitement de fond de l'HTAP à l'inclusion, le traitement par perfusion de prostacycline à l'inclusion, la classe fonctionnelle de l'OMS et les RVP à l'inclusion.

La progression de la maladie a été mesurée par le délai jusqu'à la survenue d'un premier événement d'aggravation clinique ou un décès. Les événements d'aggravation clinique étaient définis en : une inscription sur liste d'attente de transplantation pulmonaire et/ou cardiaque liée à une aggravation, la nécessité d'initier un traitement de secours avec un traitement approuvé de l'HTAP ou la nécessité d'augmenter la dose de prostacycline en perfusion de ≥ 10 %, la nécessité d'une atrioseptostomie, une hospitalisation pour aggravation de l'HTAP (≥ 24 heures) ou une détérioration de l'HTAP (aggravation de la classe fonctionnelle de l'OMS et diminution de la distance parcourue au TM6 de ≥ 15 %, les deux événements survenant en même temps ou à distance l'un de l'autre). Les événements d'aggravation clinique et les décès ont été enregistrés jusqu'à ce que le dernier patient ait effectué la visite de la Semaine 24 (données disponibles jusqu'à la date d'arrêt de collecte des données correspondant à une durée d'exposition médiane de 33,6 semaines).

Les patients traités par le sotatercept ont présenté une amélioration statistiquement significative de la classe fonctionnelle de l'OMS, et une réduction du risque d'événement d'aggravation clinique, y compris de décès et d'hospitalisation par rapport aux patients sous placebo.

La différence médiane de traitement de RVP entre le groupe traité par le sotatercept et le groupe placebo était de -234,6 dynes*sec/cm5 (IC à 95% : -288,4, -180,8 ; p<0,001). La différence médiane de traitement du NT-proBNP entre les groupes sotatercept et placebo était de -441,6 pg/mL (IC à 95 %: - 573,54, -309,61 ; p<0,001). Une amélioration de la classe fonctionnelle par rapport à l'inclusion a été observée chez 29 % des patients sous sotatercept contre 13,8 % sous placebo (p<0,001).

Le traitement par le sotatercept a entraîné une réduction de 82 % (HR 0,182, IC à 95% 0,075, 0,441 ; p<0,001) du risque de survenue d'un événement d'aggravation clinique ou d'un décès par rapport au placebo (voir Tableau 5 et Figure 1).

Tableau 5 : Décès ou événement d'aggravation clinique

* Un patient peut avoir plus d'une évaluation enregistrée pour leur premier événement d'aggravation clinique. Il y a eu deux patients recevant le placebo et aucun patient recevant le sotatercept qui ont eu plus d'une évaluation enregistrée pour leur premier événement d'aggravation clinique. Cette analyse excluait la composante « nécessité d'initier un traitement de secours avec un traitement approuvé de l'HTAP ou nécessité d'augmenter la dose de prostacycline en perfusion de 10 % ou plus ».

† La détérioration de l'HTAP est définie par la survenue des deux événements suivants à tout moment, même s'ils ont commencé à des moments différents, par rapport à leurs valeurs à l'inclusion : (a) aggravation de la classe fonctionnelle de l'OMS (II à III, III à IV, II à IV, etc.) ; (b) diminution de la distance parcourue au TM6 de ≥ 15 % (confirmée par deux TM6 à au moins 4 heures d'intervalle mais sans dépasser une semaine).

N = nombre de patients dans la population FAS ; n = nombre de patients dans la catégorie. Les pourcentages sont calculés sous forme de (n/N)*100.

La majorité des participants traités jusqu'à la semaine 24 dans l'étude STELLAR ont bien toléré le schéma posologique et n'ont nécessité ni retard de dose (92,6 %) ni réduction de dose (93,9 %). L'incidence globale des arrêts de traitement dus à un effet indésirable était de 4 % dans le groupe sotatercept et de 7 % dans le groupe placebo.

Effets dans la population des patients recevant une trithérapie incluant un analogue parentéral de laprostacycline à l'inclusion

Un bénéfice clinique a été observé chez les patients recevant une trithérapie incluant un analogue parentéral de la prostacycline à l'inclusion, qui représentaient 33,7% (n = 109) de la population totale de l'étude, avec :

- une amélioration de la capacité fonctionnelle comprenant à la fois une amélioration de la distance parcourue au TM6 (+42,8 mètres, IC95% [21,18 ; 64,45], p<0,001), de la classe fonctionnelle de l'OMS (placebo 10,7% contre sotatercept 32,1%, p<0,012 ; avec environ trois fois plus de patients améliorant leur classe fonctionnelle de III à II (9,8% vs 26,9%) et de II à I (2,0% vs 5,8%)) à la semaine 24,

- une réduction de 85% du risque de morbi-mortalité, après un suivi médian de 37,3 semaines (HR : 0,149, IC95% [0,043 ; 0,514], p<0,001), et après un suivi médian de 45,9 semaines (HR : 0,149, IC95% [0,043 ; 0,516], p<0,001).

- une amélioration des paramètres hémodynamiques et des biomarqueurs comprenant une diminution des RVP (-271,6 dynes*sec/cm5, IC95% [-366,35 ; -176,84], p<0,001) et du taux de NT-proBNP (-396,0 pg/mL, IC95% [-635,65 ; -156,36], p<0,001) à la semaine 24.

Immunogénicité

L'incidence observée d'anticorps anti-médicament dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de la méthode de dosage. Les différences dans les méthodes de dosage utilisées empêchent toute comparaison significative de l'incidence des anticorps anti-médicament dans l'étude décrite ci-dessous avec l'incidence des anticorps anti-médicament dans d'autres études, y compris des études portant sur le sotatercept ou d'autres produits à base de sotatercept.

Pendant la période de traitement de 24 semaines dans l'étude pivot (STELLAR), 42/162 (25,9 %) des patients traités par le sotatercept ont développé des anticorps anti-sotatercept. Parmi ces 42 patients, 11 (6,8 % de tous les patients recevant du sotatercept) ont été testés positifs aux anticorps neutralisants dirigés contre le sotatercept. Les taux d'anticorps anti-sotatercept étaient généralement faibles avec un taux médian de 30 (intervalle : < 20 à 640).

Aucun effet clinique des anticorps anti-sotatercept n'a été identifié sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité ou l'efficacité du sotatercept pendant la durée du traitement de 24 semaines.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le sotatercept dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Sotatercept MSD France se présente en :

· Kit contenant 1 flacon de poudre, 1 seringue préremplie de solvant, 1 seringue doseuse graduée au dixième de millilitre (0,1 mL), 1 dispositif de transfert (13 mm), 1 aiguille d'injection et 3 tampons alcoolisés.

Saccharose.

Solvant :

Eau pour préparations injectables.